Гипермобильность суставов у детей и взрослых – что это такое?

Что такое гипермобильность суставов?

Диагноз ГМС ставится в случае, когда суставы сгибаются в неестественное положение. Все суставы обеспечивают подвижность лишь до определенного предела. Связки играют роль ограничителя, и если они не выполняют свою роль, подвижность увеличивается. Например, если коленные и локтевые суставы изгибаются в другую сторону — это свидетельствует об определенных проблемах. Механизм развития болезни заключается в изменении состава коллагена. Существуют нормы подвижности для здоровых людей, для их измерения используют метод Бейтона. Также учитывают возраст, пол и этническую группу. Не следует путать гипермобильность суставов с хорошей растяжкой, которую имеют гимнасты или танцоры. В таком случае, гипермобильность развивается специально, благодаря упорным тренировкам. Но если патология выявлена ​​у среднестатистического человека, который не занимается спортом, тогда можно говорить об определенных нарушениях. Согласно статистике, такая проблема встречается у 15% населения. Преимущественно, это женщины родом из стран Африки и Азии. У детей синдром диагностируют чаще — примерно 25%. Но со временем подвижность исчезает.

повышенная эластичность кожи;

Гиперподвижность суставов

  • Синдром гипермобильности суставов
  • Отличие природной гибкости от патологической
  • Оценка тяжести ГМС
  • Причины
  • Симптомы
  • Особенности патологии у детей
  • Болезни, сопровождающиеся ГМС
  • Установление диагноза
  • Тактика лечения
  • Осложнения
  • Видео по теме

Синдром гипермобильности суставов (СГМС или соединительнотканная дисплазия) – это патология, при которой повышается амплитуда движений в соединении по сравнению с физиологическими показателями. Степень подвижности сочленения зависит от эластичности и способности к растяжению капсулы, сухожилий и связок. По мнению врачей, гиперподвижность передается по наследству, так как ребенок получает коллаген (основа соединительнотканного белка) с аномальной структурой. По этой причине растяжимость волокон повышается.

Гипермобильность суставов у детей и взрослых приводит к тому, что поверхность сочленения и соседние ткани быстро изнашиваются и разрываются. Медики предполагают, что именно поэтому проявляются симптомы избыточной подвижности. При частом использовании этой особенности клинические проявления патологии становятся более выраженными. Это состояние имеет доброкачественный характер, однако может спровоцировать различные осложнения.

Гиперподвижность суставов – это патологическое развитие соединительной ткани. Растяжимость синовиальный сумок и хрящей повышается, однако они становятся более хрупкими. В таком состоянии не рекомендуется выполнять упражнения на растяжку, так как повышается вероятность травм сухожилий и суставных капсул.

Клинические проявления патологии

Синдром гипермобильности суставов по клинической картине различают на два вида: суставные и внесуставные. Для пациентов с синдромом характерна периодическая травматизация (растяжения или вывихи).

Суставные проявления патологии:

  • Артралгии и миалгии (при пальпации не выявляются изменения мышц, но присутствует болезненность, иррадиирущая в колено или голеностоп);
  • Суставная или околосуставная патология (бурситы, синовиты в стадии обострения);
  • Болезненные ощущения в спине;
  • Плоскостопие, осложненное теносиновитом.

Внесуставная симптоматика гипермобильности:

  • Кожные покровы легко растягиваются (появляются стрии), легко травмируются;
  • Пролапс митрального клапана;
  • Появление признаков варикозной болезни (на голенях и бедрах видны сосудистые звездочки, в вечернее время ноги отекают, возникает ощущение тяжести в конечностях);
  • Пупочная или паховая грыжа;
  • Аномальное расположение зубов или неправильное их формирование;
  • Опущение внутренних органов (почек, матки или желудка).

Гипермобильность суставов у детей протекает со следующими особенностями:

  • В первые месяцы жизни малыша определение патологии затруднительно: у большинства детей в норме отмечается гипертонус мышечной системы;
  • У детей младшего возраста гипермобильность встречается одинаково, независимо от пола, но в подростковом периоде чаще патология развивается у девочек.
  • По мере взросления ребенка соединительная ткань созревает, поэтому признаки гипермобильности уменьшаются.

Занятие спортом (танцами, гимнастикой) приводят к усугублению заболевания, хотя дети с высокой пластичностью быстрее добиваются успехов на занятиях.

  • Пациента просят дотянуться большим пальцем кисти до внутренней стороны предплечья;
  • Прикоснуться ладонями к полу (ноги остаются выпрямленными, пятки не отрываются от пола);
  • Разогнуть и согнуть колени и руки (при гипермобильности суставов конечности выгибаются под углом в обратную сторону).

Синдром гипермобильности суставов у детей

  • Гастроэнтерология
  • Гинекология
  • Дерматология
  • Заболевания суставов
  • Заболевания ЛОР
  • Кардиология. Сосуды
  • Косметология
  • Неврология
  • Офтальмология
  • Педиатрия
  • Проктология
  • Пульмонология
  • Стоматология
  • Терапия
  • Урология, нефрология
  • Хирургия
  • Эндокринология
  • Ветеринария

Гипермобильноость определяется как аномально увеличеннй обьем движения сустава вследствии избыточной слабости (разболтанности?) ограничивающих мягких тканей. Хотя гипермобильность обычно является доброкачественным клиническим проявлением, имеющим незначитеьное число серьезных последствий, она должна повышать уровень настороженности клинициста относительно наличия какого-либо лежащего в основе нарушения, особенно , нарушения, поражающего соединительную ткань. Кроме того, из-за своей связи с симптомами со стороны суставов гипермобильность является важным клиниче-ским проявлением у детей с жалобами со стороны скелетно – мышечной системы.

В теории, различие между гипермобильностью и верхним пределом нормальной мобильности является произвольным, поскольку движение суставов различно в пределах общей популяции. Однако, на практике у большинства детей трудно отличить гипермобильность от общепринятой клинической нормы.
Гипермобильность может быть локализованной, вовлекающей один или несколько суставов, или генерализованной, с вовлечением ряда суставов по всему телу. Хотя избыточная разболтанность суставов является выраженной чертой многих системных нарушений, чаще она возникает изолированно.

Синдром гипермобильности – термин, используемый для описания практически здоровых людей, у кото-рых проявляется генерализованная гипермобильность, связанная с жалобами со стороны мышечно – скелетной системы. Термин был предложен в 1967 году Kirk и колегами, которые сообщили о возникно-вении ревматических симптомов в группе детей с гипермобильностью при отсутствии нарушений соеди-нительной ткани или других форм системного заболевания. Некоторые клиницисты предпочитают термин “синдром доброкачественной гипермобильности суставов”, чтобы отличить страдающих ею лиц от тех, у кого гипермобильность проявляется как часть более серьезного нарушения. Поскольку синдром гипер-мобильности имеет сильный генетический компонент, его также называли семейной гипермобильностью суставов.

Таблица 1. Заболевания, характеризующиеся гипермобильностью

  1. Наследственные заболевания соединительной ткани
    • Синдром Марфана
    • Синдром Ehlers – Danlos
    • Osteogenesis imperfecta
    • Марфаноидный синдром гипермобильности
    • Синдром Williams
    • Синдром Stickler
  2. Хромосомные нарушения
    • Синдром Дауна
    • Синдром Killian/Tescgler-Nicola
  3. Другие генетические синдромы
    • Аутосомные доминантные
      • Вело-кардио- лицевой (velo-cardio-facial) синдром
      • Синдром Hajdu-Cneney
      • Псевдоахондропластическая спондилоэпифизеальная дисплазия
      • Миотоноия congenita
    • Аутосомно рецесссивные
      • Синдром Cohen
    • Гетерогенные (аутосомно-доминантные или аутосомно-рецессивные)
      • Синдром Larsen
      • Псевдоксантома elasticum
    • Х-связанные доминантные
      • Синдром Coffin -Lowry Спорадические
      • Синдром Goltz

  • Гомоцистинурия
  • Гиперлизинемия

  • Врожденная дисплазия бедра
  • Рецидивирующая дислокация плеча
  • Рецидивирующая дислокация надколенной чашечки
  • Косолапость

  1. Неврологические
    • Полиомиелит
    • Tabes dorsalis
  2. Ревматологические
    • Ювенильный ревматоидный артрит
    • Ревматическая лихорадка

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ЭТИОЛОГИЯ

Генерализованнная гипермобильность при отсутствии системного заболевания является частым нарушением, которое имеет распространеность 4-13% в общей популяции. Вероятно, здесь недооценивается истинная частота, поскольку у многих людей с гипермобильностью все же не развиваются симптомы со стороны суставов, или они не обращаются за медицинской помощью. Кроме того, распространеннность гипермобильности заметно варьирует в зависимсоти от возраста, пола и этнической принадлежности обследуемой популяции.

Хорошо известно, что дети имеют относительно разболтанные суставы по сравнению со взрослыми; эта нормальная избыточная подвижность быстро уменьшается в период старшего детского или раннего подросткового возраста и более медленно на протяжении периода зрелости. Связанное с возрастом снижение мобильности суставов приписывали прогрессирущим биохимическим изменениям структуры коллагена, которые приводят к повышению жесткости компонентов соединительной ткани в суставах. В любом данном возрасте у женщин отмечается более высокая степень подвижности суставов.

Гипермобильность также очень заметно варьирует в различных этнических группах: она чаще отмечается у лиц африканского, азиатского и средне-восточного происхождения. В данных этнических группах сохраняются вариации, обусловленные возрастом и полом.

Исследователи, изучающие распространенность синдрома гипермобильности, часто обследовали пациентов в ревматологических клиниках, куда их направляют для оценки по поводу жалоб со стороны скелетно-мышечной системы. Систематическое обследование данных лиц на признаки генерализованной гипермобильности при отсутствии системного заболевания дало показатели распространенности синдрома гипермобильности 2-5%, при относительном преобладании синдрома у молодых девушек. Как и в случае с генерализованной гипермобильностью, данные цифры, вероятно, не отражают истинную распространенность синдрома, поскольку многие лица не обращаются за медицинской помощью при слабовыраженных или периодических мышечно-скелетных симптомах.

В подгруппе пациентов с эпизодической и неясной болью в суставах распространенность синдрома гипермобильности может быть значительно выше. Gedalia и коллеги обнаружили гипермобильность у 66% школьников с рецидивирующим артритом или артралгией неясной этиологии. Хотя артрит обычно не считается признаком синдрома гипермобильности, эти данные предполагают повышенную распространенность данного состония у детей с периодическими мышечно-скелетными симптомами.

Первичные заболевания, которые могут включать гипермобильность перечислены в таблице 1. Генерализованная гипермобильность является выраженной чертой наследственных заболеваний соединительной ткани, включая синдром Марфана, синдром Ehlers-Danlos и остеогенез imperfecta. При марфаноидном синдроме гипермобильности генерализованная гипермобильнсоть отмечается в сочетании с типичными скелетными проявлениями и кожной гиперэластичностью синдрома Марфана, но проявления со стороны глаз и сердечно-сосудистой системы отсутствуют. Гипермобильность часто отмечается при метаболических заболеваниях, таких как гомоцистинурия и гиперлизинемия, хромосомных нарушениях, таких как синдром Дауна, и при разнообразных семейных и спорадических генетических синдромах. Разболтанность суставов может быть связана с ортопедическими нарушениями, включая врожденную гиперплазию бедра и рецидивирующие дислокации плеча и надколенной чашечки.

Гипермобильность может быть приобретенной при неврологических заболеваниях, таких как полиомиелит и сухотка спинного мозга (tabes dorsalis) и неврологических заболеваниях. Хотя гипермобильность может развиться при ювенильном ревматоидном артрите, гораздо более вероятно ограничение подвижности суставов.

Семейная бессимптомная гипермобильность – термин, используемый для описания “человека-змеи”, у которого отмечается значительная генерализованная разболтанность суставов, но все же не развиваются симптомы. Наконец, важно отличить истинную гипермобильность суставов от кажущейся , которая возникает в связи с мышечной гипотонией.

Хотя точная этиология синдрома гипермобильности неизвестна, он без сомнения имеет сильный генетический компонент. Пораженные родственники первого порядка выявляются в 50% случаев. Наиболее распространенным является аутосомно-доминантный тип наследования, хотя аутосомно-рецессивный и Х-связанный тип также были зафиксированы.

Преобладание женщин с синдромом гипермобильности способствовало предположению о роли связанных с полом факторов в развитии и проявлении данного нарушения. Некоторые клиницисты отмечали фенотипические различия, включая различия в локализации, характере, и тяжести суставных симптомов, между мужчинами и женщинами из одной и той же семьи. Относительная роль внешних воздействий, та-ких как эстроген или Х-связанные генетические факторы, не понятна.

Имеются вопросы относительно того, представляет ли синдром гипермобильности верхний предел варианта нормы мобильности суставов или же он отражает слабовыраженное нарушение соединительной ткани. В подтверждение последней точки зрения стигмата – генерализованное поражение соединительной ткани, включая марфаноидный хабитус. высокое небо, кожные стрии, гиперэластичную или тонкую кожу, варикозные вены и аномалии позвоничника, наблюдалась у некоторых пациентов с синдромом гипермобильности. Дополнительные исследования подтвердили повышенную распространенность пролапса митрального клапана у людей с гипермобильностью, но данная связь вызывала споры.

Биохимические и молекулярные исследования подтвердили классификацию синдрома гипермобильности, как нарушения соединительной ткани. Анализ коллагена образцов кожи от пациентов с синдромом гипермобильности показал нарушение нормальных соотношений подтипов коллагена и аномалии микроскопической структуры соединительной ткани. В 1996 Британское общество ревматологии сообщило о выявлении мутаций в генах фибриллина в нескольких семьях с синдромом гипермобильности.

Несмотря на углубленные размышления, патогенез генерализованной разболтанности суставов при синдроме гипермобильности остается неясным. Кажется вероятным, что нормальное развитие и функция суставов требуют взаимодействия ряда генов, кодирующих структуру и сборку протеинов относящейся к суставам соединительной ткани. Хотя синдром гипермобильности может возникать в результате одной или более мутаций в данных генах, важность патогенетической классификации для педиатра общего профиля является скорее семантической, чем клинической проблемой.

Патогенез жалоб со стороны суставов у пациентов с синдромом гипермобильности можно лучше всего понять, рассмотрев основную структуру сустава. Степень мобильности сустава определяется крепостью и гибкостью окружающих мягких тканей, включая капсулу сустава, связки, сухожилия, мышцы подкожную ткань и кожу. Было сделано предположение, что избыточная подвижность суставов приводит к несоответствующему изнашиванию и разрывам суставных поверхностей и окружающих мягких тканей, что дает в результате симптомы, относимые за счет этих тканей. Клинические наблюдения нарастания симптомов, связанного с избыточным использованием гипермобильных суставов, служат еще одним подтверждением данной гипотезы. Недавние наблюдения также подтвердили снижение проприоцептивной чувствительности в суставах пациентов с синдромом гиперомобильности.

Подобные находки привели к предположению, что нарушенная сенсорная обратная связь способствует избыточной травме суставов у больных людей.

У детей с синдромом гипермобильности могут отмечаться разнообразные жалобы со стороны мышечно-скелетной системы. Наиболее распространенный симптом – боль в суставах, которая часто развивается после физической активности или занятий спортом, во время которых пораженный сустав (суставы) используется неоднократно. Боль может быть локализованной в одном или нескольких суставах или генерализованной и симметричной.

Хотя наиболее часто отмечается боль в колене, может страдать любой сустав, включая таковые позвоночника. Боль обычно является самокупирующейся по длительнсоти, но может рецидивировать при физической активности. Реже у детей может отмечаться ригидность суставов, миалгии, мышечные спазмы и неартикулярная (вне области сустава?) боль в конечностях. Хотя короткие эпизоды опухания суставов могут иметь место при синдроме гипермобильности, они редко встречаются и должны побуждать к рассмотрению альтернативного диагноза. В некоторых случаях возникновению симптомов предшествует недавний скачок роста, и больные женщины часто сообщают о предменструальных обострениях.

Поскольку симптомы обычно связаны с физической активностью, они имеют тенденцию обостряться ближе к концу дня. В отличие от артиритических нарушений, тугоподвижность по утрам – редкое явление у детей с синдромом гипермобильности. Напротив, они могут просыпаться ночью, жалуясь на боль в суставах или конечностях, особенно после активно проведенного дня. Часто у больных детей имеются подобные жалобы в семейном анамнезе или double-jointedness (двойное соединение?) в детском возрасте у родственников первого порядка. Дополнительно к относительно неспецифическим мышечно- скелетным жалобам, у некоторых пациентов в анамнезе может быть врожденная дисплазия бедра, рецидивирующая дислокация или подвывих сустава, разрывы связок или сухожилий, быстрое образование кровоподтеков, фибромиалгия или дисфункция височно-нижнечелюстного сустава.

Дополнительно к первичным проявлениям генерализованной гипермобильности суставов, физикальное обследование может выявить боль при манипуляции с суставами и, в редких случаях, слабовыраженную степень истечения (выпота). Признаки активного воспаления, включая значительную болезненность, опухание, красноту, ощущение тепла и лихорадку отсутствуют. Если такие признаки имеют место, они предполагают иной диагноз.

Обследование пациентов с синдромом гипермобильности также может выявить экстраартикулярные аномалии, которые более типичны для серьезных заболеваний соединительной ткани. Такие проявления включают pes planus, сколиоз, лордоз, genu valgum, латеральное смещение надколенной чашечки, марфаноидный хабитус, высокое небо, кожные стрии, истонченную кожу и варикозные вены.

Хотя у большинства пораженных детей все же отсутствуют отклонения со стороны сердечно-сосудистой системы, у подгруппы пациентов могут отмечаться признаки пролапса митрального клапана (ПМК). Как отмечалось ранее связь ПМК с синдромом гипермобильности является спорной. Хотя ранние исследования указывали на повышенную распространенность ПМК у таких пациентов, более свежие исследования с использованием более строгих эхокардиографичесикх критериев диагностики ПМК поставили данную связь под сомнение.

Однако, серьезные сердечно-сосудистые отклонения наблюдаются при некоторых заболеваниях соединительной ткани, при которых тоже имеет место гипермобильность. По этой причине любому ребенку с гипермобильностью и подозрительными симптомамми со стороны сердца или физикальными проявлениями требуется дальнейшее обследование кардиолога.

ДИАГНОСТИКА

Ключом к постановке диагноза синдрома гипермобильности является точная оценка ребенка на признаки генерализованной разболтанности суставов. Это осуществляется с помощью 5 простых клинических приемов, которые не требуют специального оборудования и могут быть выполнены любым врачом об-щего профиля в течении 30-60 сек. Синдром гипермобильности может наблюдаться в любом возрасте.

Следует заметить, что разболтанность суставов у пациентов с синдромом гипермобильности фактически всегда является симметричной, за исключнием случаев наличия других мышечно-скелетных аномалий, которые могут ограничивать движения суставов. Кроме того, некоторые считают гиперэкстензию всех 5 пальцев, а не только 5-го, физикальным проявлением, которое необходимо исследовать при синдроме гипермобильности.

Разработанное Carter и Wilkinson и позже модицифированное Beighton для исследо-вания больших популяций, данное исследование стало наиболее широко принятым методом скрининга с целью выявления генерализованной гипермобильности. Оно хорошо коррелирует с более количествен-ными инструментальными методами. Пациенты оцениваются по 9 бальной шкале, при этом 1 балл дает-ся за каждый участок гипермобильности. Баллы затем суммируют, и получают общий показатель или по-казатель Beighton. Показатель Beighton 4 или более баллов обычно считают характерным для генерали-зованной гипермобильности.

Расчет показателя Beighton

НЕСПОСОБЕН ВЫПОЛНИТЬ (0 очков)

СПОСОБЕН ВЫПОЛНИТЬ (1 очко)

Соприкосновение большого пальца с предплечьем

НЕСПОСОБЕН ВЫПОЛНИТЬ (0 очков)

Симптомы синдрома гипермобильности

Синдром гипермобильности суставов (СГМС) возникает у людей, которым “по наследству” передается необычная особенность основного соединительно-тканного белка коллагена – его повышенная растяжимость.Поскольку коллаген входит в состав любой соединительной ткани (капсул суставов, связок, сухожилий, мышц, подкожной ткани, кожи и т.д.), его повышенная растяжимость приводит к микротравмам, надрывам и раннему изнашиванию суставных капсул, суставов, связок и сухожилий.

В результате у таких людей чаще, чем у прочих, возникают неприятные ощущения и боли в суставах, а также боли в мышцах и спине. Неприятные ощущения и боли в суставах обычно усиливаются при смене погоды, стрессах, ухудшении настроения и во время месячных.

При этом, несмотря на неприятные ощущения и боли в суставах, врачам часто не удается обнаружить каких-либо физических повреждений суставов или заметных изменений их внешнего вида (помимо избыточной подвижности). Лишь в редких случаях у таких больных возникает припухание суставов – синовит.

Помимо неприятных ощущений в суставах, мышцах и спине, у гипермобильных людей часто случаются и повторяются растяжения связок, вывихи и подвывихи суставов (особенно часто – голеностопного сустава). Кроме того, гипермобильность способствует развитию плоскостопия и сколиоза.

Существуют также другие, несуставные проявления синдрома гипермобильности, связанные с повышенной растяжимостью белка-коллагена:

– избыточная растяжимость кожи, ее хрупкость и ранимость; склонность к образованию стрий (растяжек кожи), причем не только во время беременности, но и в течении всей жизни; не только у женщин, но и у мужчин;

– варикозное расширение вен, часто начинающееся уже в молодые годы;

– склонность к образованию грыж – пупочных, паховых, послеоперационных и т.д.

– опущения внутренних органов — желудка, почек, стенок влагалища, матки, прямой кишки; возможно выпадение матки;

– аномальное расположение или неправильное формирование зубов;

– склонность к развитию вегето-сосудистой дистонии;

– проявления со стороны глаз: нависшие веки, миопия.

При упорных болях в отдельных суставах для их разгрузки используют эластичные фиксаторы суставов, так называемые ортезы: наколенники, напульсники, налокотники и т. д. При сильных болях в суставах можно иногда применять анальгетики (парацетамол, анальгин, трамадол). Некоторым больным хорошо помогают согревающие мази и мази с нестероидными противовоспалительными препаратами, компрессы с бишофитом, парафинолечение, лазеротерапия и лечебные грязи.

Гимнастика при ГМС

Гимнастика при гипермобильном синдроме должна состоять из изометрических упражнений, которые укрепляют окружные мышечные волокна вокруг пораженного сустава и, тем самым, препятствуют переразгибанию, стабилизируя его.

Тренер по ЛФК грамотно распределит нагрузку для пациента, в зависимости от того, какой участок эластичных тканей поражен. Например, если трудности возникли с ГМС в плече, то повышенное внимание будет обращено укреплению мышц туловища и рук, притом без отягощений и растяжения сухожилий.

Подходящей нагрузкой для борьбы с синдромом являются статические упражнения из йоги, позволяющие проработать мышечные волокна не переразгибая позвоночник и суставы.

Противопоказана классическая йога, в которой большинство асан рассчитано на растяжение сухожилий и связок.

Наиболее популярной техникой для укрепления гипермобильных сочленений признана гимнастика Ланы Палей.

В цеонце статьи представлена одна из ее видео техник для лечения коленей.


Тренер по ЛФК грамотно распределит нагрузку для пациента, в зависимости от того, какой участок эластичных тканей поражен. Например, если трудности возникли с ГМС в плече, то повышенное внимание будет обращено укреплению мышц туловища и рук, притом без отягощений и растяжения сухожилий.

Что означает гипермобильный синдром и как проводится лечение при постановке диагноза

Синдром гипермобильности — частая болезнь, основной характеристикой которой является патологическая подвижность сочленения, выражающаяся в чрезмерной амплитуде движения. Повышенная растяжимость хрящевых волокон и связок может наблюдаться у людей любого возраста. Медики уверяют, что гипермобильность суставов передаётся по наследству и часто развивается у профессиональных спортсменов. Как показывает практика, большинство людей не обращает внимания на патологию до тех пор, пока болезнь не начинает сопровождаться выраженной симптоматикой.

  1. Мышечный тонус.
  2. Размер и длины мышечных волокон.
  3. Структура сочленения.
  4. Вид соединительной ткани.

Причины гиперандрогении у женщин

В гинекологии дифференцируют гиперандрогению яичникового (овариального), надпочечникового (адреналового) и смешанного генеза. Гиперандрогения у женщин может быть первичной и вторичной (при нарушении гипофизарной регуляции), носить наследственный и приобретенный характер. Гиперандрогения бывает абсолютной (с увеличением уровня андрогенов в крови), но чаще – относительной (с нормальным количеством андрогенов, но их усиленным метаболизмом в более активные формы или с повышенной утилизацией в чрезмерно восприимчивых к ним органах-мишенях – яичниках, коже, сальных, потовых железах и волосяных фолликулах).

Гиперандрогения с избыточным синтезом андрогенов у женщин в большинстве случаев определяется при синдроме поликистозных яичников: первичном (синдроме Штейна-Левенталя) и вторичном (на фоне нейроэндокринной формы гипоталамического синдрома, гиперпролактинемии, гипотиреоза), а также при адреногенитальном синдроме (АГС, врожденной гиперплазии надпочечников). При АГС усиленная выработка андрогенов обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы и высоким уровнем АКТГ. Стимулятором синтеза андрогенов может выступать избыток пролактина (синдром галактореи-аменореи). К причинам гиперандрогении можно отнести наличие вирилизирующих опухолей яичников (лютеомы, текомы) и надпочечников (андростеромы), стромального текоматоза яичников.

Развитие транспортной формы гиперандрогении у женщин отмечается на фоне недостаточности глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), блокирующего активность свободной фракции тестостерона (при синдроме Иценко-Кушинга, гипотиреозе, дислипопротеидемии). Компенсаторный гиперинсулизм при патологической инсулинорезистентности клеток-мишеней способствует усилению активации андрогенсекретирующих клеток овариально-адреналового комплекса.

У 70–85% женщин с акне гиперандрогения наблюдается при нормальных показателях андрогенов в крови и повышенной чувствительности к ним сальных желез вследствие увеличения плотности гормональных рецепторов кожи. Основной регулятор пролиферации и липогенеза в сальных железах – дигидротестостерон (ДГТ) – стимулирует гиперсекрецию и изменение физико–химических свойств кожного сала, приводящих к закрытию выводных протоков сальных желез, образованию комедонов, появлению акне и угревой болезни.

Гирсутизм связан с гиперсекрецией андрогенов в 40-80% случаев, в остальных – с усиленным превращением тестостерона в более активный ДГТ, провоцирующий избыточный рост стержневых волос в андрогенчувствительных зонах женского тела или выпадение волос на голове. Кроме этого, у женщин может встречаться ятрогенная гиперандрогения, обусловленная приемом лекарственных препаратов с андрогенной активностью.

Гирсутизм связан с гиперсекрецией андрогенов в 40-80% случаев, в остальных – с усиленным превращением тестостерона в более активный ДГТ, провоцирующий избыточный рост стержневых волос в андрогенчувствительных зонах женского тела или выпадение волос на голове. Кроме этого, у женщин может встречаться ятрогенная гиперандрогения, обусловленная приемом лекарственных препаратов с андрогенной активностью.

Гиперандрогения в практике гинеколога

«Если в душе недовольство, определи фактор,
нарушивший гармонию, и устрани его»

(Б. Акунин «Алмазная колесница»)

Этим больным, как утверждал виртуоз «портретной диагностики» профессор-невролог с мировым именем Л. А. Бадалян, диагноз ставится часто уже на пороге врачебного кабинета. Или, по крайней мере, после первого медицинского осмотра, выявляющего основной симптом – чрезмерное оволосение.
«Sua sunt cuique vitia» («У каждого свои недостатки», лат.). Но всё же «Formosa facies muta commendacia» («Красивая внешность – немая рекомендация», лат.). Поэтому изучение повышенного оволосения достаточно актуально и его следует начать с чёткого разграничения терминов гирсутизм и гипертрихоз.

Термином гирсутизм называют оволосение по мужскому типу, обусловленное повышенной чувствительностью волосяных фолликулов к нормальному количеству андрогенов и встречающееся у детей и женщин. Гирсутизм является одним из симптомов вирилизации (появления у женщин ряда мужских половых признаков); по определению, не может быть мужского гирсутизма. Термином гипертрихоз именуют избыточное оволосение, не зависящее от секреции андрогенов и не связанное с вирилизацией; гипертрихоз встречается у детей, женщин и мужчин (15).

В практической деятельности врача-гинеколога чаще всего встречается конституциональный идиопатический гирсутизм, т.е. не вызванный какими-либо заметными патологическими изменениями в организме. Он наблюдается как семейный и генетический признак, может сопутствовать различным физиологическим состояниям организма: нормальное половое созревание, преждевременное половое созревание, беременность и менопауза. Хорошо известна связь гирсутизма с определёнными лекарственными препаратами: андрогены типа даназола, глюкокортикоиды, высокодозированные контрацептивные средства (широко применявшиеся ранее), АКТГ, дилантин, диазоксид, кобальт, стрептомицин, циклоспорин и др.

Причиной развития гирсутизма нередко являются заболевания яичников и надпочечников, при которых увеличивается секреция андрогенов и развивается гиперандрогения (ГА) – повышенный уровень мужских половых гормонов в крови женщин. Как известно, андрогены являются стероидными соединениями с андрогенной и анаболической активностью. К ним относятся: дегидроэпиандростерон и его сульфат, андростендион, Д4-андростендион, Д5-андростендиол, тестостерон (Т) и 5α-дигидротестостерон. Исходным соединением для биосинтеза андрогенов, как и всех прочих стероидных гормонов, служит холестерин (холестерол), который поступает в организм человека с продуктами животного происхождения или синтезируется в печени (13).
Существуют два пути синтеза половых гормонов – Д5 (происходит преимущественно в надпочечниках) и Д4 (в основном, в яичниках). Источник продукции андрогенов в организме женщин – яичники (клетки внутренней теки и стромы), сетчатая зона коры надпочечников. Их синтез происходит под стимулирующим действием ЛГ и АКТГ. Основной андроген надпочечников – дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и его сульфат (ДГЭА-С); яичников – тестостерон (Т) и андростендион (А). Кроме того, андрогены образуются в результате периферического метаболизма стероидов в коже, печени, мышцах. Периферическое взаимопревращение яичниковых и надпочечниковых гормонов ведёт к трансформации низкоактивных андрогенов в более активные: из ДГЭА и ДГЭА-С в андростендион и, в конечном итоге, в тестостерон и дигидротестостерон.

ГА – наиболее частая эндокринопатия у женщин. По данным различных авторов, те или иные гиперандрогенные состояния встречаются у 10 – 20 % женщин (11). Синдром ГА подразумевает появление у женщин под действием андрогенов признаков, характерных для мужчин: рост волос на лице и теле по мужскому типу, появление на коже акне, выпадение волос на голове (алопеция), снижение тембра голоса (барифония), изменение телосложения в сторону маскулинизации – «мужской» фенотип с расширением плечевого пояса и сужением объёма бёдер.
Изменение телосложения вместе с гипоплазией молочных желез отражает процесс дефеминизации. Нарастание ГА ведёт к гипертрофии клитора (клиторомегалия), а его вирилизация (округление головки или даже пенисообразный клитор) отражает крайнюю степень ГА (13).

Табл. 1. Симптомы гиперандрогении (13)

Избыточный рост пушковых и терминальных волос у женщин, не ограничивающийся распределением по мужскому типу:

– пушковые волосы – тонкие, в виде пушка, волосы, которые

покрывают всё тело, а не только андрогензависимые зоны;

– терминальные волосы – пигментированные, длинные, толстые

Зоны преобладающего роста: верхние и нижние конечности, пояснично-крестцовая область или вся поверхность тела.

Жёсткие, длинные, обычно пигментированные волосы, преимущественно на верхней губе, подбородке, зоне роста бакенбард, вокруг сосков, на груди, на нижней части живота, в промежности и на внутренней поверхности бёдер.

Усиленная продукция кожного сала под влиянием андрогенов. Себорея проявляется на лице, в области лба и носогубного треугольника, на передней поверхности грудной клетки, на спине, особенно в межлопаточном пространстве и в области плеч, на волосистой части головы.

Хроническое заболевание кожи, приводящее к возникновению на коже акне – элементов, представленных открытыми и закрытыми комедонами, папулами, пустулами, кистами.

Основные патогенетические факторы возникновения акне:

– нарушения процессов кератинизации;

– активация сальных желез на фоне наследственной

– андрогенная стимуляция рецепторов сальных желез.

Наличие выраженных признаков маскулинизации и дефеминизации: тяжёлый прогрессирующий гирсутизм, облысение, барифония, маскулинизация фенотипа, гипоплазия молочных желез и матки, развитие аменореи.

От незначительной опсоменореи, гипоменореи, мено-метроррагии до первичной или вторичной аменореи.

Клиническая оценка степени ГА весьма затруднена в связи со сложностью определения большинства параметров и отсутствием общепринятых определений признаков гиперандрогенизма. В определённой мере, оценить выраженность гирсутизма можно по шкале Ферримана-Голлвея (подсчёт «гирсутного числа») в сочетании с показателями концентрации в крови свободного тестостерона.

ГА может быть истинной – повышение уровня различных андрогенов доказано лабораторными исследованиями либо имеющиеся клинические симптомы связаны с повышенной чувствительностью тканей-мишеней к андрогенам. Кроме того наблюдаются и другие формы ГА: транспортная, рецепторная, ятрогенная, ГА при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы.
Истинная ГА бывает овариального или надпочечникового происхождения, а также может иметь функциональный или опухолевый генез. К функциональной овариальной ГА относится хорошо известный синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и его особая форма – стромальный текоматоз яичников (СТЯ). К функциональной надпочечниковой ГА относится неклассическая форма врождённой дисфункции коры надпочечников – дефект 21-гидроксилазы, а также системные заболевания, при которых имеет место стимуляция сетчатой зоны коры надпочечников (АКТГ-эктопированные опухоли, болезнь Иценко-Кушинга, гиперпролактинемия, акромегалия).
При андроген-продуцирующих опухолях яичников или надпочечников речь идёт о новообразованиях, морфогенез которых связан с текальными и стромальными клетками яичников либо клетками сетчатой зоны коры надпочечников (андростеромы, кортикоандростеромы, первичный рак коры надпочечников).

Транспортная форма ГА. Тестостерон относительно нерастворим в воде и транспортируется кровью в связанном с белками виде. Только 3 % тестостерона находится в свободном виде, около 60% связано с альбумином и другими белками, а 30 % – с синтезирующимся в печени особым пептидом, имеющим несколько фривольное наименование – секс-стероид-связывающий глобулин (СССГ) Для тех, кого несколько шокирует это название, приведём более индифферентный термин: «глобулин, связывающий половые стероиды» (ГСПС). Концентрация ГСПС (или СССГ – кому как нравится) в плазме повышается под действием эстрогенов в 5-10 раз; влияние тестостерона снижает её в 2 раза. Тиреоидные гормоны заметно повышают, а их недостаток, гиперинсулинемия, избыток глюкокортикоидов, введение прогестинов – достоверно снижают уровень СССГ. Клиническое значение транспортной формы ГА достаточно велико, т. к. все клинические проявления андрогенизации вполне коррелируют с уровнем тестостерона, не связанного с СССГ.

Рецепторная форма ГА. Механизм действия стероидных гормонов и тестостерона заключается в комплексировании с внутриклеточными цитоплазматическими рецепторами в тканях-мишенях и дальнейшей транслокации гормон-рецепторного комплекса в ядро, где осуществляется влияние на процессы регуляции синтеза белка. При развитии синдрома ГА на фоне нормального уровня основных андрогенов в плазме крови и нормальной связывающей способности СССГ можно предположить именно рецепторную форму ГА.

Ятрогенная форма ГА – обусловлена приёмом медикаментозных средств, в той или иной мере обладающих андрогенными свойствами: анаболические стероиды, «чистые» андрогены, отдельные допинговые препараты, гестагены (норэтистерон, линестренол), антигонадотропные препараты (даназол). К трихогенам (веществам, усиливающим рост волос) относятся некоторые противотуберкулёзные препараты: изониазид, рифампицин, этамбутол, стрептомицин), глюкокортикоиды, транквилизаторы и седативные средства, противоэпилептические препараты (финлепсин), циклоспорины, интерферон и др.

ГА при системных заболеваниях и заболеваниях гипоталамо-гипофизарной системы. При отдельных системных заболеваниях гиперпродукция тропных гормонов гипофиза приводит к активации андроген-продуцирующих клеток яичников и надпочечников. Это гипоталамо-гипофизарные синдромы с ожирением и гонадотропной дисфункцией, болезнь Иценко-Кушинга, акромегалия, гиперпролактинемия (функциональная и на фоне пролактиномы), гонадотропиномы, гормонально-неактивные аденомы гипофиза, синдром «пустого» турецкого седла, нервная анорексия, шизофрения, ожирение, сахарный диабет 2-го типа и синдромы инсулинорезистентности.

Объединение перечисленных заболеваний в одну группу связано с тем, что основные патогенетические механизмы при данных заболеваниях одновременно являются и патогенетическими факторами развития различных форм ГА или поэтапно включают их в общий патогенез.

Табл. 2. Дифференциальная диагностика гирсутного синдрома

Клиническое проявление

Поликистоз яичников

Адреногени-тальный синдром (вирильная форма)

Гипоталамичес-кий синдром (нейро-эндокринно-обменная форма)

Болезнь

Иценко-

Кушинга

Опухоли надпочечников

Опухоли

яичников

Конституциональ-ный, идиопати-ческий, ятроген-ный гирсутный синдром

Ожирение

Часто потеря веса

Часто потеря веса

Стрии

Акне

Облысение

Гипертро-фия кли-тора

Аменорея

Вегето-сосудистая дистония

Сахарный

диабет

Одним из наиболее часто встречающихся синдромом овариальной ГА неопухолевого генеза является гиперандрогенная дисфункция яичников, ранее именовавшаяся синдромом Штейна – Левенталя (ожирение, гирсутизм, аменорея, увеличенные яичники), и, согласно классификации ВОЗ, в настоящее время имеющая название синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В основе современного подхода к рациональному патогенетическому лечению СПКЯ лежит принцип восстановления нарушенной функции яичников: устранение ановуляции, что, в свою очередь, приводит к снижению ГА и к восстановлению должного фолликулогенеза.

Лечение гиперандрогении представляет весьма непростую задачу и включает воздействие на различные звенья патологического процесса. Это коррекция метаболических нарушений (гиперинсулинемии, гипергликемии, дислипидемии): снижение веса, рациональное питание – низкокалорийная диета до 1500-2200 ккал/сут., использование таких препаратов, как ксеникал, мередиа, метформин, тиазолидиндионы (троглитазон, ниглитазон, пиоглитазон, энглитазон), по соответствующим показаниям – допаминомиметики (бромокриптин), кортикостероиды, тиреоидные гормоны (L-тироксин), кломифен, токоферола ацетат (витамин Е) и др. (17), а также применение различных антиандрогенов.

К их числу относятся:
– спиронолактон (верошпирон), блокирующий периферические рецепторы и синтез андрогенов в надпочечниках и яичниках, снижающий активность цитохрома Р450с17, подавляющий активность фермента 5α-редуктазы, вследствие чего является слабым ингибитором продукции тестостерона. Может использоваться как для монотерапии, так и в комплексном лечении. Начальные дозы составляют 25-100 мг 2 раза в день (до 150-200 мг/сут.), обычно с 4-го по 22-й день или с 14-го по 26-й день менструального цикла, с последующим снижением до 25-50 мг/день (по достижении эффекта).

– флутамид (нестероидный антиандроген). Механизм действия основан на торможении роста волос путём блокады рецепторов и незначительного подавления синтеза тестостерона. Назначается по 250-500 мг в день в течение 6 мес. и более. Уже через 3 мес. отмечен выраженный клинический эффект без изменения уровня андрогенов в крови. Поскольку не обладает контрацептивным эффектом, можно сочетать с гормональной контрацепцией;

– финастерид – специфический ингибитор фермента 5α-редуктазы, под влиянием которого происходит образование активного дигидротестостерона;

– агонисты гонадотропин-рилизинг-гормонов (золадекс, бусерелин, декапептил и др.) эффективны при лечении ГА, особенно при высоких уровнях ЛГ (например, при СПКЯ). Однако, недостатком их применения является частое появление жалоб, характерных для климактерического синдрома (в связи с резким снижением функции яичников), а также высокая стоимость;

– ципротерон-ацетат, (ЦПА), син. андрокур (таблетки по 10 и 50 мг), являющийся синтетическим стероидным гормоном, производным медроксипрогестерон ацетата (МПА), обладает антиандрогенными, прогестагенными и антигонадотропными свойствами. Его антиандрогенная активность обусловлена следующими механизмами: торможением формирования ядерного андроген-рецепторного комплекса, конкурентным замещением андрогенов на уровне специфических цитозол-рецепторов, прямым торможением синтеза тестостерона клетками Лейдига, прямым торможением секреции андрогенов половыми железами за счёт его антигонадотропных свойств. Таким образом, ЦПА блокирует действие андрогенов на уровне органов-мишеней (8).

Многолетнее широкое клиническое применение комбинированного орального контрацептива (КОК) «Диане-35», содержащего в 1 драже 2 мг ЦПА (с 35 мкг этинилэстрадиола), наряду с надёжным контрацептивным эффектом, оказывает выраженный терапевтический эффект при различных симптомах гиперандрогении (5-7; 9;10;12). Усиление антиандрогенного эффекта Диане-35 можно получить дополнительным назначением андрокура по 10-50 мг с 1-го по 10-й день менструального цикла. Длительность лечения от 6 мес. до 2 лет и более (Манухин И. Б., Геворкян М. А, 2001).
Р. А. Саидова (Москва) рекомендует приём Диане-35 также как средство подготовки к планируемой беременности у женщин с яичниковой и/или надпочечниковой гиперандрогенией или идиопатическим (конституциональным) гирсутизмом. Назначается на 3 – 6 – 9 месяцев до ожидаемой беременности. (12).
Антиандрогенный эффект ЦПА отчётливо проявляется и при использовании препарата, применяющегося для для заместительной гормональной терапии (ЗГТ) климен (2 мг эстрадиола валерата + 1 мг ЦПА).
По мнению Е. В. Уваровой (2003), применение КОК при гиперандрогении является вполне патогенетически оправданным. Этинилэстрадиол в комбинации с прогестагеном повышает синтез СССГ в клетках печени, снижает секрецию яичниками тестостерона и андростендиона, а надпочечниками – дегидроэпиандростерона и андростендиона.

Минимальными андрогенными свойствами обладают современные гестагены дезогестрел и гестоден. В то же время выраженная антиандрогенная активность свойственна инновационным диеногесту и дроспиренону, являющимся составной частью широко применяемых во всём мире КОК жанин и ярина, которые в настоящее время наличествуют на украинском фармацевтическом рынке.
Аффинитет гестагенов к различным рецепторам неодинаков. Связывание с рецепторами прогестерона характеризует гестагенную активность, а связывание с андрогенными рецепторами определяет андрогенное действие (17).

Обладая антиандрогенными свойствами и минимальной истинной андрогенностью, КОК, содержащие современные гестагены, не снижают уровень СССГ. Благодаря этому, на фоне приёма препаратов КОК отмечено быстрое и стойкое снижение концентрации свободного тестостерона и определяется активное подавление выработки гонадотропинов, в большей степени ЛГ. Выраженное антигонадотропное действие указанных КОК проявляется нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, уменьшением объёма клеток, продуцирующих андрогены в яичниках.

Следует отметить, что лечение гиперандрогении не является простым и кратковременным. Например, КОК следует назначать по контрацептивной схеме не менее, чем на 6-9 месяцев. Проявление таких андрогенных признаков, как акне и себорея, уменьшаются через 2-3 месяца, а выраженность гирсутизма – через 12 месяцев (с учётом продолжительности нормального цикла роста волос, составляющей 3 – 4 мес.)
По мнению А. Г. Резникова, для получения стойкого эффекта и снижения риска рецидива заболевания настоятельно рекомендуется продолжать приём назначенного препарата на протяжении 3-4 менструальных циклов после достижения желаемого результата. Ведь не зря сказано: «Si vis vincere,disce pati» («Если хочешь побеждать, научись терпеливости», лат.)!

Многочисленные литературные данные и практический опыт наглядно доказывают, что применение современных низко – и микродозированных КОК для лечения гиперандрогении обеспечивает оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочных явлений, что полностью согласуется с критериями приемлемости ВОЗ.

Клиническая оценка степени ГА весьма затруднена в связи со сложностью определения большинства параметров и отсутствием общепринятых определений признаков гиперандрогенизма. В определённой мере, оценить выраженность гирсутизма можно по шкале Ферримана-Голлвея (подсчёт «гирсутного числа») в сочетании с показателями концентрации в крови свободного тестостерона.

Как регулируют гиперандрогению у женщин на современном этапе развития медицины?

Гиперандрогения Проблема гиперандрогении у женщин имеет несколько уровней реализации. Нарушение регуляции в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечник-яичники приводит к соответствующим гормональным нарушениям, при этом имеются четкие клинические проявления, такие как нарушение менструальной и репродуктивной функции, изменение внешнего облика, обусловленное воздействием повышенного уровня андрогенов на кожу и ее дериваты (себорейное акне, гирсутизм, ломкость волос, алопеция).

Совершенствование знаний о возможностях современной диагностики данной патологии у женщин даст возможность проводить активную адекватную терапию, осуществлять контроль во время лечения и рекомендовать оптимальные сроки для реализации репродуктивной функции.

Сегодня врачи владеют необходимыми знаниями о синтезе андрогенов в организме женщины (рис. 1) и четко дифференцируют источник их эндогенного синтеза. Соответственно, разделяют яичниковую гиперандрогению, которую трактуют как синдром склерополикистозных яичников (ССПКЯ), и надпочечниковую гиперандрогению, которая встречается при гиперплазии коры надпочечников (ГКН).

Рис. 1. Синтез андрогенов в женском организме

Достаточно точно отражает ситуацию баланса андрогенов в женском организме следующее высказывание: «Андрогены — необходимое зло в организме женщины».

В гормонально сбалансированном женском организме андрогены являются предшественниками эстрогенов, формируют либидо (особенно в предовуляторный период).

При дисбалансе продукции андрогенов наблюдается:

  1. Нарушение функции репродуктивной системы за счет нарушения фолликулогенеза, кистозной дегенерации яичников, отсутствия овуляции и дефицита прогестерона.
  2. Гиперплазия эндометрия, особенно при наличии метаболических нарушений.
  3. Метаболические нарушения: нарушение углеводного обмена, дислипидемия и ожирение.
  4. Выраженные косметические проблемы — себорейное акне, гирсутизм, алопеция.

С продолжительной гиперандрогенией, особенно при наличии метаболического синдрома, ассоциирован риск развития рака матки, сахарного диабета 2-го типа (повышение риска в 7 раз), сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда (в 7,4 раза), артериальной гипертензии (в 4 раза).

Кроме повышения уровня продукции андрогенов как таковых, значение также имеют естественные факторы блокады их активности, к которым относят специфический глобулин — глобулин, связывающий половые стероиды (ГСПС). Связь андрогенов с этим глобулином дает возможность снизить уровень свободного тестостерона (Тсв) и, следовательно, биологические эффекты в андрогенчувствительных структурах даже при наличии высокой концентрации общего тестостерона (То6щ).

Снижение продукции ГСПС в печени и повышение концентрации свободной фракции андрогенов встречается при гиперандрогении, гипоэстрогении и практически всегда сопровождает ССПКЯ.

Под действием фермента 5 α -редуктазы Тсв превращается в самый активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ), и именно он, взаимодействуя с рецепторами сально-волосяного фолликула, вызывает усиление выработки кожного сала, закупорку выводного протока сальной железы (комедоны) с последующим инфицированием и развитием акне, или угревой болезни. Этот андроген инициирует развитие стержневых волос (гирсутизм) в андрогенчувствительных областях тела женщины (рис. 2) либо потерю волос на волосистой части головы (алопеция). Степень развития гирсутизма можно оценить по шкале Ферримана – Галвея либо используя классификацию степени тяжести гирсутизма.

Рис. 2. Гирсутизм: андрогензависимые зоны (зоны оволосения) у женщин

Необходимо отметить, что при наличии акне в большинстве случаев уровень андрогенов в крови определяют в пределах нормы, но отмечают снижение уровня ГСПС. Считается также, что существует гиперчувствительность сальных желез к андрогенам, и, возможно, это обусловлено более активным функционированием андрогенных рецепторов либо повышением активности 5 α -редуктазы. Маркером повышения активности 5 α -редуктазы является метаболит ДГТ — андростендиола глюкуронид (3-альфа -Диол G).

При лечении андрогензависимых кожных нарушений периферическая блокада андрогенных рецепторов имеет более важное значение и клинически более эффективна, чем снижение уровня циркулирующих андрогенов, и дает возможность пациентке удостовериться в правильности проводимой терапии.

В клинической практике для формулировки диагноза ССПКЯ используют критерии диагностики, утвержденные на Европейской конференции по ССПКЯ (Роттердам, 2003), а затем подтвержденные на Всемирном симпозиуме по ССПКЯ (Анталия, 2003).

ССПКЯ диагностируют при наличии 2 из 3 критериев:

1. Констатация нарушения менструального цикла — олигоменорея и/или ановуляция.
2. Гиперандрогения — клинические и/или биохимические проявления:

– определение источника андрогенов: дегидро- эпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), 17-оксипрогестерон, индекс свободного тестостерона (ИСТ), который отражает количество активного тестостерона в организме и позволяет оценить уровень общего тестостерона и ГСПС;
– определение уровня гонадотропинов (лютеинизирую- щего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина) и гонадотропного индекса —ЛГ/ФСГ;
– определение уровня эстрогенов;
– определение уровня ДГТ, З-альфа-Диол й, которые отражают периферический метаболизм андрогенов.

3. УЗД — выявление поликистозных изменений в яичниках.

В целях дифференциальной диагностики необходимо исключить:

– патологию щитовидной железы (определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ);
– гиперпролактинемию (определение уровня пролактина);
– надпочечниковую гиперандрогению (определение уровня дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С), 17-оксипрогестерона);
– андрогенпродуцирующую опухоль (характеризуется чрезвычайно высоким уровнем андрогенов).

На этом же симпозиуме были утверждены ультразвуковые критерии диагностики ССПКЯ: более 10 фолликулов размером 2-9 мм в каждом яичнике и/или увеличение размера яичника до 10 см 3 и более.

Большой интерес в последнее время вызывает возможность определения антимюллерового гормона (АМГ) как показателя работы яичников.

На разных стадиях развития фолликулов можно четко выделить уровень продукции в них АМГ:

– примордиальные — отсутствие АМГ;
– первичные — слабая секреция АМГ гранулезными клетками;
– вторичные — выраженная секреция АМГ гранулезными клетками;
– большие антральные (4-8 мм) — максимальная секреция АМГ гранулезными клетками.

Уровень АМГ коррелирует с числом антральных фолликулов и с возрастом, на основании чего можно оценить овариальный резерв. Уровень АМГ не зависит от фазы менструального цикла, отражает созревание фолликулов в женском организме, позволяет оценить мужскую половую функцию в любом возрасте, помогает в дифференциальной диагностике крипторхизма, анорхизма и интерсексуальных состояний.

Показания к определению АМГ:

– установление пола (адреногенитальный синдром (АГС), наличие тестикулярной ткани);
– снижение овариального резерва (по данным УЗИ) при нарушении менструального цикла;
ССПКЯ;
– перименопауза;
– синдром преждевременного истощения яичников;
– гранулезоклеточный рак яичника;
– состояние после химиотерапии;
– состояние после трансплантации ткани яичника.

Уровень АМГ при ССПКЯ повышается за счет продукции его незрелыми, атретическими фолликулами. Определение АМГ дает возможность оценить тяжесть овариальных нарушений при ССПКЯ и контролировать качество лечебного процесса.

Исследование и трактовка показателей АМГ применяется при многих состояниях. Скрининговое обследование больных с бесплодием позволяет прогнозировать эффективность экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). При уровне АМГ менее 1,0 нг/мл целесообразно предупредить пациентку о низкой эффективности применения программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) и возможном использовании ооцитов донора.

Важным является исследование АМГ при диагностике и мониторинге лечения гранулезоклеточного рака яичника: в этом случае отмечается высокий уровень АМГ за счет продукции опухолевыми гранулезными клетками, повышение его уровня в динамике свидетельствует о прогрессировании процесса.

АМГ — идеальный показатель при оценке наступления менопаузы:

– концентрация снижается за 4 года до наступления менопаузы, оценивать показатель — в возрасте после 40 лет;
– концентрация АМГ снижается раньше, чем концентрация давно используемых маркеров предстоящей менопаузы — ингибин В, E2 и ФСГ.

Следует отметить, что пациентки с ССПКЯ вступают в период менопаузы позднее, чем их сверстницы. Это обусловлено меньшим расходом овариального резерва на фоне олигоменореи и ановуляторных циклов.

Завершив оценку анамнестических и физикальных данных, а также гормональных нарушений у пациентки с ССПКЯ, необходимо уделить внимание и метаболическим нарушениям как инициирующим, способным поддерживать и усугублять процессы, связанные с гиперандрогенией в организме.

При наличии метаболических изменений у пациентки с ССПКЯ определяют индекс массы тела (G. Brey, 1978) для диагностики ожирения, а также степень и тип ожирения по соотношению объем талии/объем бедер. Для гиперандрогении, ССПКЯ характерно наличие абдоминального (висцерального, или андроидного) ожирения. Необходимо отметить, что уровень лептина (пептидный гормон, вырабатываемый в жировой ткани) прямо пропорционально зависит от объема жировой ткани. Снижение массы тела, уменьшение объема жировой ткани приводит к существенному снижению уровня лептина. Общеизвестно, что снижение массы тела отражается на характеристике менструального цикла — возможно самостоятельное восстановление двухфазного овуляторного цикла.

Проверяют также многие параметры гомеостаза, изменяющиеся при метаболических нарушениях. Например:

– уровень глюкозы натощак, С-пептид, лептин, проводят глюкозотолерантный тест, измеряют индекс НОМА;
– биохимические показатели, такие как показатели функции печени, липидограмма, коагулограмма, имеют прямое отношение к общим метаболическим нарушениям. Дополнительно по показателям проводят инструментальное исследование области турецкого седла, дексаметазоноеую пробу, определяют уровень кортизола в суточной моче.

АМГ — идеальный показатель при оценке наступления менопаузы:

Гиперандрогения и бесплодие

Избыток производимых андрогенов нередко становится препятствием для желанной беременности.

Как забеременеть при помощи медикаментозной терапии и насколько это реально?

Лечение бесплодия в этом случае направлено на использование препаратов, стимулирующих выход яйцеклетки из яичников. Примером такого лекарственного средства может быть Кломифен.

Одним из наиболее эффективных препаратов, используемых для стимуляции овуляции и нормализации менструального цикла, является Дюфастон. После наступления беременности прием препарата продолжают, чтобы предотвратить выкидыш и нормализовать развитие беременности.

Если стимуляция оказывается неэффективной, врачи советуют прибегнуть к хирургическому лечению. Современная медицина широко применяет метод лапароскопии. Во время проведения этой процедуры производят иссечение яичников, чтобы помочь «выходу» зрелой яйцеклетки. Вероятность забеременеть после лапароскопии тем выше, чем меньше времени проходит со дня операции. Максимальная способность к зачатию отмечается в первые три месяца.

Но и после успешного зачатия наличие гиперандрогении может воспрепятствовать успешному вынашиванию ребенка. Избыток мужских гормонов часто приводит к тому, что плодное яйцо не может удержаться в матке. Вероятность выкидыша сохраняется высокой.

Опасные недели беременности при гиперандрогении – это период до 12-й недели и после 19-й. В первом случае гормоны вырабатываются плацентой, а после 19-й недели они могут продуцироваться самим плодом.

Для сохранения беременности пациентке назначают Дексаметазон (метипред). Он способствует снижению уровня андрогена. Дозировку препарата подбирает исключительно врач!

Многие будущие мамы очень боятся побочных эффектов препарата и опасаются, что он может нанести вред еще не родившемуся малышу. Многолетний опыт применения данного препарата доказывает его безопасность, как для развития будущего ребенка, так и для протекания самих родов.

В большинстве случаев, чтобы избежать риска выкидыша врачи советуют сначала пройти полный курс лечения, а уже затем планировать беременность. Если женщине не удается зачать ребенка, возможно проведение ЭКО.


Для сохранения беременности пациентке назначают Дексаметазон (метипред). Он способствует снижению уровня андрогена. Дозировку препарата подбирает исключительно врач!

Диагностика

Для выяснения причины гиперандрогении сдаётся биохимический анализ крови на гормоны для выявления поражённого органа. Обязательно пациентке производится ультразвуковая диагностика органов эндокринной системы: щитовидной железы, коры надпочечников, а также УЗИ женских половых органов. Кроме того, врач внимательно осматривает пациента на приёме, рассчитывает индекс массы тела, изучает анамнез, наследственность, возможное заболевание близких родственников сахарным диабетом.


Зачастую эндокринологи назначают пациенткам применение препаратов метипред (дексаметазон) или картеф. Для снижения уровня инсулина может быть назначен препарат на основе метформина: сиофор, глюкофаж, багомет. Кроме того, пациентке рекомендуется низкоуглеводная диета. В случае безуспешного медикаментозного лечения врач может предложить устранение проблемы операбельный, путём проведения лапароскопической или лапаратомической операции с резекцией или каутеризацией яичников.

Современный подход в регуляции гиперандрогении у женщин

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

История оральных контрацептивов (ОК) с момента их возникновения характеризуется непрерывным развитием и совершенствованием. Внедрение в клиническую практику в 60–е годы XX века комбинаций эстрогенов и прогестагенов с целью контрацепции позволило радикально изменить подходы к сохранению репродуктивного здоровья и качества жизни женщины. Применение гормональной контрацепции реализует возможность регуляции генеративной функции путем сознательного планирования беременности, является мерой профилактики многих гинекологических заболеваний и психологических травм, что оказывает положительное влияние на уровень физического, психического здоровья и социальную адаптацию женщины. Комбинированная оральная контрацепция сегодня – наиболее популярный метод предохранения от нежелательной беременности, представляющий огромный выбор лекарственных средств. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются не только высокоэффективным способом предохранения от беременности, но и средством регуляции менструального цикла, профилактики и лечения целой группы гинекологических заболеваний [1,5].

Результаты клинических исследований влияния гормональной контрацепции на организм женщины позволили выявить, помимо контрацептивных, множественные сопутствующие лечебные эффекты эстроген–гестагенных препаратов, что позволило существенно расширить медицинские аспекты их применения.
Лечебный эффект гормональных контрацептивов основан на механизме их действия – способности избирательно ингибировать продукцию центральных тропных гормонов гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего), что сопровождается возникновением ановуляции и подавлением секреторной трансформации эндометрия. Доказано непосредственное тормозящее действие КОК на функцию яичников, эндометрия, маточных труб и биохимический состав слизи цервикального канала шейки матки. Таким образом, эстроген–гестагенные препараты являются чрезвычайно важными и востребованными в клинической практике лекарственными средствами [1,2].
При отсутствии генетически детерминированных ферментопатий уровень андрогенов в крови женщины не повышен, а внешние проявления вирилизации носят расовый или конституциональный характер. Тем не менее, внешние проявления андрогензависимых изменений кожи у молодых женщин являются серьезным косметическим дефектом и могут приводить к серьезным эмоциональным и психологическим проблемам. В связи с этим представляет несомненный клинический интерес группа гормональных контрацептивов, обладающих антиандрогенными свойствами, которые не только подавляют эндогенную продукцию андрогенов, но и обладают выраженным локальным антиандрогенным эффектом [2,3,7].
В эндокринологической гинекологии понятие «гиперандрогения» (ГА) обозначает патологическое состояние, обусловленное продукцией избыточного уровня андрогенов в организме женщины. Являясь результатом серьезных нарушений в системе гипоталамус–гипофиз–яичники–надпочечники, данное состояние сопровождается патологией метаболических процессов, нарушением менструального цикла и репродуктивной функции [2,6]. Помимо этого, страдает и внешний облик таких пациенток, поскольку клиническими проявлениями ГА являются гирсутизм, себорея и угревая сыпь (акне). Даже легкая степень выраженности подобных явлений ведет к эмоциональным дистрессам. При выраженных косметических дефектах кожи у многих женщин развиваются невротические и депрессивные состояния [8], которые усугубляют нарушения репродуктивной функции, создавая классический «порочный круг» патофизиологических изменений. По данным литературы, у 10–30% женщин в мире имеются те или иные признаки ГА. С этой проблемой, безусловно, прежде всего обращаются к врачу–гинекологу, т.к. ГА является наиболее частой причиной хронической ановуляции (35%) и бесплодия. К врачу–дерматологу обращаются с кожными проявлениями ГА, такими как aкнe, себорея, гирсутизм.
Возникновение себореи и акне у женщин связано с изменением соотношений между андрогенами и эстрогенами, чаще всего имеет место сочетание ГА и гиперэстрогении. В патогенезе aкнe одним из основных звеньев является генетически обусловленная ГА, которая может быть как абсолютной (увеличение уровня андрогенов в крови), так и относительной (повышенная чувствительность рецепторов кожи при нормальном уровне андрогенов) [4,9,10].
Абсолютная ГА развивается при заболеваниях, сопровождающихся увеличением выработки андрогенов в яичниках и/или надпочечниках:
• андрогенпродуцирующие опухоли яичников или надпочечников;
• синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и гипертекоз яичников;
• врожденная гиперплазия коры надпочечников.
Себорея – это болезненное состояние кожи, связанное с гиперсекрецией сальными железами кожного сала измененного химического состава. Вульгарные угри (аcne vulgaris) – мультифакторное заболевание, проявляющееся нарушением процесса ороговения в устье волосяного фолликула и поверхности кожи с перифолликулярной воспалительной реакцией [3,4,10]. Основное значение в развитии aкнe придается нарушению функции половых желез с ГА (овариального и/или надпочечникового генеза), увеличению количества гормональных рецепторов в коже, повышению чувствительности сальных желез к андрогенным стимулам. Это приводит к нарушению функции сальных желез с гиперсекрецией и изменением физико–химических свойств кожного сала, накоплению свободных жирных кислот, обладающих раздражающими свойствами и способствующих образованию комедонов.
С началом андрогенной активности, примерно на 8–м году жизни, секреция сальных желез резко повышается. Основным гормоном, вовлеченным в регуляцию деятельности сальной железы, является тестостерон. Он влияет на пролиферативную активность сальной железы и липогенез. Указанные процессы достигают своего пика активности в возрасте от 12 до 25 лет. Это объясняется детерминизмом пубертатных сдвигов, когда первостепенное значение в развитии организма принадлежит андрогенам, определяющим пик роста, созревание длинных трубчатых костей, замыкание диафизарно–эпифизарных хрящей, появление оволосения по женскому типу. Андрогены в этот период являются основным источником эстрогенов, в последующем – со снижением чувствительности гипоталамуса к воздействию эстрогенов происходит постепенный рост уровня гонадотропин–рилизинг–гормонов с повышением секреции лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, становлением гормонального гомеостаза. После 25 лет и далее признаки ГА наблюдаются у 5–30% женщин [10,13], и в последние годы ее частота возрастает.
Некоторые другие эндокринопатии могут сопровождаться увеличением фракции свободного (активного) тестостерона крови при общей нормальной продукции тестостерона. Это связано с тем, что в печени снижается продукция транспортного белка, связывающего тестостерон в крови, – половые стероиды связывающего глобулина (ПССГ), в результате чего большее количество тестостерона в крови остается свободным, а следовательно, активным (так называемая транспортная ГА). Она может возникать при следующих заболеваниях:
• синдроме Кушинга;
• гипер– или гипотиреозе;
• нарушении жирового обмена;
• сахарном диабете типа 2;
• гиперпролактинемии.
ГА может также быть ятрогенной, т.е. развиться при приеме препаратов, обладающих андрогенной активностью. Однако чаще врачи сталкиваются с относительной ГА, когда уровень андрогенов крови нормальный, но в себоцитах под воздействием фермента 5a–редуктазы типа 1 происходит превращение тестостерона в его высокоактивный метаболит дигидротестостерон, который в свою очередь активизирует процесс роста и созревания себоцитов и образования кожного сала. Другой возможной причиной развития относительной ГА может быть повышенная плотность ядерных дигидротестостерон–рецепторов в клетках сального фолликула.
Поэтому проблема диагностики и коррекции андрогензависимых состояний является чрезвычайно актуальной в современных условиях.
В связи с вышесказанным этиопатогенетической терапией для течения aкнe, связанных с ГА, являются препараты, оказывающие антиандрогенное воздействие.
КОК снижают продукцию гонадотропных гормонов гипофиза, вследствие чего блокируется развитие фолликула и резко снижается выработка андрогенов в яичниках. Кроме того, в состав некоторых КОК входят прогестагены (синтетические аналоги прогестерона) с антиандрогенной активностью. Эти прогестагены блокируют связывание андрогенов со специфическими рецепторами, находящимися в сально–волосяном фолликуле, что приводит к уменьшению продукции кожного сала и замедлению роста волос.
Помимо известных ОК с антиандрогенным эффектом перспективным представляется эстроген–гестагенный препарат Белара – гормональный контрацептив, содержащий 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата (ХМА). ХМА – производное природного прогестерона – 17α–ацетокси–6–хлор–6,7–дегидро–прогестерона (рис. 1).
Высоким сродством ХМА к рецепторам прогестерона обеспечивается его значительная прогестагенная активность и выраженное воздействие на эндометрий (почти на 1/3 выше, чем у натурального прогестерона).
В отличие от натурального прогестерона выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффект ХМА сочетается с антиандрогенной активностью без антиминералокортикоидного действия. Антиандрогенные свойства ХМА реализуются путем конкурирования с андрогенами за связывание с рецепторами в клетках–мишенях, в том числе в тканях волосяных фолликулов и сальных желез кожи, что приводит к снижению выраженности себореи, aкнe, алопеции, гирсутизма и других проявлений вирилизации. Кроме этого, ХМА снижает синтез андростендиона и дигидроэпиандростерона сульфата в яичниках и надпочечниках, уменьшая тем самым уровень циркуляции в крови этих наиболее активных фракций андрогенов. Важным биологическим эффектом ХМА является его блокирующий эффект на активность фермента 5α–редуктазы I типа, контролирующего чувствительность клеток тканей волосяных фолликулов и сальных желез кожи к влиянию эндогенных фракций андрогенов [3,12,14]. Сочетание ХМА с этинилэстрадиолом в препарате Белара приводит к активации продукции печенью белков (глобулинов), связывающих ГСПС, и повышению их уровня в плазме крови, что приводит к снижению абсолютного содержания циркулирующего свободного биологически активного тестостерона крови в 2–3 раза в течение 6 мес. приема [6,11].
ХМА не оказывает значительного влияния на метаболизм липопротеинов. В результате не происходит угнетения позитивных изменений липидного профиля, обусловленных эстрогенным компонентом (снижение уровня липопротеинов низкой плотности – ЛПНП и увеличение уровня липопротеинов высокой плотности – ЛПВП).
В отличие от прогестерона выраженный прогестагенный и антиэстрогенный эффект ХМА не сопровождается андрогенным действием, а, напротив, обладает антиандрогенными свойствами без антиминералокортикоидного воздействия.
ХМА является антиандрогеном, который уменьшает кожные проявления андрогенизации. Антиандрогены конкурируют с андрогенами за связывание с рецепторами тестостерона клеток–мишеней, например волосяного фолликула, тем самым снижая себорею, aкнe, алопецию и гирсутизм.
Кроме того, эстрогенный компонент препарата Белара вызывает повышение уровня белков, связывающих половые стероиды в плазме крови, вследствие активации их синтеза в печени. Такое повышение уровня этих белков в плазме крови приводит к снижению количества свободного, биологически активного тестостерона.
Помимо антиандрогенного эффекта Белара обладает высокоэффективным контрацептивным действием у женщин фертильного возраста, стабилизирует менструальный цикл, хорошо переносится и не вызывает отрицательных влияний на обмен веществ и массу тела [11].
Таким образом, ХМА является активным прогестагеном, его комбинация с этинилэстрадиолом в препарате Белара обеспечивает выгодное сочетание высокого контрацептивного и лечебного эффектов у пациенток с конституциональными проявлениями вирилизации. Многоцентровое исследование эффективности, переносимости и приемлемости эстроген–гестагенного препарата Белара [9] свидетельствует о его высокой контрацептивной эффективности: индекс Перля, рассчитываемый как количество беременностей у 100 пациенток в течение 1 года контрацепции, колеблется от 0,04 до 0,269. Для сравнения: по сводным литературным данным, эффективность других монофазных гормональных контрацептивов II и III поколений, содержащих 30–35 мкг этинилэстрадиола, составляет 0–1,2 на 100 жен–лет [1].
Естественно, что в каждом индивидуальном случае и врач, и пациентка стремятся найти «свой» препарат, максимально удовлетворяющий особенностям конкретного организма.
Таким образом, эстроген–гестагенный препарат Белара является высокоэффективым гормональным контрацептивом, содержащим низкую (30 мкг) дозу этинилэстрадиола в сочетании с уникальным прогестагеном – хлормадинона ацетатом. Антиандрогенные биологические свойства ХМА позволяют реализовывать не только контрацептивный, но и лечебный эффект Белары, благоприятно влиять на состояние кожи и волос пациенток. Сбалансированность эстрогенного и прогестагенного компонентов в препарате Белара обеспечивает стабильность менструального цикла во время применения ОК, практически не влияет на параметры веса пациенток, обеспечивает высокую приемлемость этого препарата, не оказывает неблагоприятных системных влияний на организм женщины. Более 95% пациенток, использующих Белару в течение 6 мес., чувствуют себя комфортно и оценивают переносимосить ОК как хорошую или очень хорошую. Указанные биологические свойства препарата Белара позволяют рекомендовать его к использованию не только в контрацептивных, но и в лечебных целях у пациенток с нарушениями менструального цикла, дисменореей, в программах прегравидарной подготовки и реабилитации в послеабортном и послеродовом периодах, у пациенток с доброкачественными гиперпластическими процессами эндометрия и миометрия, функциональными кистами яичников и т.д.

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Особенности развития и терапии гиперандрогении у женщин

Эндокринопатии отличаются большим разнообразием. Целый ряд заболеваний способен приводить к формированию сходных по симптоматике нарушений. Гиперандрогения у женщин – проявление сразу нескольких расстройств, сопровождающихся повышением уровня мужских половых гормонов в крови. Эти соединения играют важную роль в организме, но их увеличение способно нанести серьезный вред здоровью.

Заболевание развивается как на фоне сбоя в работе половых желез, так и при нарушении функции центральной нервной системы и коры надпочечников. Недуг требует проведения тщательной диагностики для определения его этиологии. Лечение подразумевает как воздействие на факторы, спровоцировавшие возникновение проблемы, так и симптоматическую стабилизацию самочувствия пациентки и ее гормонального фона.

  1. Причины развития патологии
  2. Характерные признаки гиперандрогении
  3. Диагностика
  4. Эффективные методики лечения
  5. Прогноз и последствия для здоровья
  6. Профилактика
  7. Отзывы о лечении


По этиологии принято выделять несколько форм заболевания:

Надпочечниковая гиперандрогения

Время чтения: мин.

Гиперандрогения у женщин – патологическое изменение гормонального фона, проявляющееся в излишней выработке в организме половых гормонов мужчины – андрогенов. Это распространенное заболевание эндокринной системы, которым страдает около 5% представительниц прекрасного пола. В норме андрогены в небольшом количестве обязательно присутствуют в организме каждой женщины. Они необходимы для нормального полового созревания, работы печени, почек, здоровья репродуктивной системы. Мужские половые гормоны участвуют в синтезе эстрогена, который, в свою очередь, способствует сохранению крепких костей женщины в зрелом возрасте.

Чрезмерное андрогенов в женском организме – патология, требующая обязательной медицинской коррекции. Без своевременного выявления симптомов и лечения со временем возникают необратимые тяжелые изменения в организме. Но оно может быть адекватным, только если правильно определена причина, которая вызвала этот недуг. Это обусловлено тем, что универсальной терапии гиперандрогении не существует, ее способы напрямую зависят от факторов, повлиявших на развитие патологии.


Чрезмерное андрогенов в женском организме – патология, требующая обязательной медицинской коррекции. Без своевременного выявления симптомов и лечения со временем возникают необратимые тяжелые изменения в организме. Но оно может быть адекватным, только если правильно определена причина, которая вызвала этот недуг. Это обусловлено тем, что универсальной терапии гиперандрогении не существует, ее способы напрямую зависят от факторов, повлиявших на развитие патологии.

Читайте также:  Атрофический гиперпластический гастрит: причины, симптомы и лечение
Добавить комментарий